REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ar10202602041724
Raissa Almeida Storch1
Guilherme Rodrigues Fonseca2
RESUMO
O presente estudo trata-se de um caso clínico, a partir da descrição do perfil clínico, manejo e desfecho do paciente com Síndrome Hemolítico-Urêmica Atípica, admitido no Hospital Estadual Dr. Jayme dos Santos Neves. Foi realizado um estudo observacional descritivo do tipo transversal, retrospectivo, com coleta de dados de prontuário eletrônico. A Síndrome Hemolítico-Urêmica Atípica é uma emergência médica rara, caracterizada pela hiperativação da vida alternativa do sistema complemento, que culmina em microangiopatia trombótica sistêmica, com consequente anemia hemolítica não imune, plaquetopenia e insuficiência renal aguda. O diagnóstico e início precoce do tratamento são essenciais para evitar danos permanentes ou o óbito do paciente. Os resultados apresentados elucidam um caso clínico incomum de uma paciente que apresentou Síndrome Hemolítico-Urêmica Atípica com comprometimento neurológico, disautonomia e pupilas midriáticas não-fotorreagentes, com evolução ao óbito, após protocolo de morte encefálica. A doença é um desafio destacando a importância em definir, clinicamente e patologicamente, de forma mais precisa possível, a etiologia da doença renal crônica de base, permitindo a especificação da programação dos pacientes acometidos em vista ao transplante renal. Sugerem-se novos estudos, para o aprofundamento em pesquisas e informações sobre a Síndrome Hemolítico-Urêmica Atípica, com o objetivo de reduzir a possibilidade de recorrência da doença primária e a melhor sobrevida do paciente.
Palavras-chave: Síndrome Hemolítico-Urêmica Atípica. Microangiopatias Trombóticas. Insuficiência Renal Aguda.
INTRODUÇÃO
O termo Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU) foi utilizado pela primeira vez por Gasser e colaboradores em 1955 para descrever crianças com hemolítica anemia, insuficiência renal aguda e trombocitopenia após um gatilho infeccioso (diarreia ou pneumonia), enquanto o termo púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) foi a primeira proposto por Singer e Wile em 1947 (NESTER et al., 2024).
A SHU é um distúrbio grave e rara, caracterizada por uma tríade de trombocitopenia, anemia hemolítica e insuficiência renal aguda. Em crianças, se manifesta por palidez, cansaço, recusa em alimentar-se, letargia, vômitos, e às vezes, edema. Em adultos a doença se apresenta com a fadiga e mal-estar geral (TATEMATSU et al., 2024; MOTA et al., 2021).
Em 1965 a atípica forma da Síndrome Hemolítico-Urêmica Atípica (SHUa) foi descrita pela primeira vez, e conhecida como uma microangiopatia trombótica (MAT) rara, potencialmente fatal, que se distingue da SHU ou por Escherichia coli O157:H7 (STEC) produtora de Shinatoxina, comumente associada à diarreia ou pneumonia pelo pneumococo produtor de neuraminidase. A SHUa diferencia-se pela PTT em um nível normal de atividade da ADAMTS13 (desintegrina e metalproteinase com motivo de trombospondina tipo 1, membro 13), e ocorre por hiperativação da via alternativa do complemento, identificada em 5% a 10% dos casos (NESTER et al., 2024; MAXIMIANO et al., 2021; VAISBICH et al., 2013).
A SHUa é uma entidade que pode ocorrer em qualquer idade, do período neonatal à idade adulta, com incidência anual de aproximadamente 2 casos por milhão de adultos e 3,3 casos por milhão em crianças. O início da patologia durante a infância parece ser mais frequente, respondendo por 60% dos casos; na idade adulta, representa cerca de 40%. Cerca de 70% das crianças apresentam o primeiro episódio da SHUa antes dos dois anos de idade e, aproximadamente 25% em crianças com menos de seis meses (MOTA et al., 2021). Em relação ao gênero, na idade adulta existe uma ligeira predominância no gênero feminino em relação ao masculino, não se identificando esta discordância nos casos que surgem durante a infância. Na literatura realizada, não foram identificados dados relativos à comparação da incidência entre as raças (SHENOY, 2015; GREENBAUM, 2014).
Nos últimos anos foi relatado que a SHUa está associada às anormalidades genéticas autoimunes que podem levar à desregulamentação da via alternativa do complemento da superfície do endotélio vascular. Tanto que cerca de 60% dos pacientes acometidos pela SHUa são relatadas mutações em genes que codificam proteínas reguladoras do complemento, levando a perda de função em um gene regulador do complemento ou em ganho de função em um gene efetor (MAXIMIANO et al., 2021).
A taxa de mortalidade e morbidade da SHUa na fase aguda é alta, podendo evoluir para doença renal crônica terminal, de modo esporádico ou familiar. A doença vem sendo caracterizada por micro angiopatia trombótica (MAT), com formação de coágulos sanguíneos acometendo pequenos vasos, podendo levar a anemia importante, plaquetopenia, acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocárdio, insuficiência renal e morte (YU; SUN, 2024; TATEMATSU et al., 2024; MOTA et al., 2021).
Ao longo dos últimos anos a SHUa surgiu como um novo distúrbio e, apesar de suas diretrizes clínicas, o diagnóstico e tratamento em seus estágios iniciais continuam sendo um desafio. Justifica-se o presente estudo devido ao aumento do conhecimento desta patogênese e da aprovação em 2011 do anticorpo monoclonal Eculizumab, um anticorpo anti complemento (anti C5) (NESTER et al., 2024; SEPÚLVEDA PALAMARA et al., 2024; VAISBICH et al., 2013). Antes da disponibilidade do Eculizumab, o tratamento da SHUa se baseava nos cuidados de suporte como transfusão de plasma ou plasmaferese, no qual o sangue do paciente é separado nos seus componentes plasma e elementos celulares. Esse tratamento melhorou as taxas de mortalidade de 50% para 25%, mas os efeitos na função renal foram ruins, com 50% dos pacientes evoluíam para doença renal terminal (CORDERO et al., 2024). O Eculizumabe mudou drasticamente a história natural da SHUa, reduzindo a mortalidade e a doença renal terminal adquirida (CORDERO et al., 2024). Apontam recentes estudos para a eficiência do Eculizumab na profilaxia e no tratamento da SHUa pós transplante renal, mesmo nos casos com alto risco de recidiva detectado por anomalias genéticas (TEIXEIRA et al., 2015). Dito isto, o presente estudo trata-se de um caso clínico, a partir da descrição do perfil clínico, manejo e desfecho do paciente com SHUa, admitido no Hospital Estadual Dr. Jayme dos Santos Neves (HEJSN).
MATERIAIS E MÉTODOS
Trata-se de um estudo observacional descritivo do tipo transversal, retrospectivo, com coleta de dados de prontuário eletrônico de um caso de SHUa, uma doença rara com elevada morbimortalidade e subdiagnosticada ocorrido no Hospital Estadual Dr. Jayme dos Santos Neves, situado na cidade da Serra no Estado do Espírito Santo. Foi realizada a análise e a revisão do prontuário do paciente e a coleta de dados das seguintes variáveis: idade, sexo, presença de febre, sinais vitais, medicações no período, tempo de internação e de intubação, resultados de exames (laboratoriais/imagens) e desenvolvimento de outras patologias concomitantes.
O estudo foi encaminhado ao Comitê de Ética para sua aprovação, considerando as Resoluções 466/2012 e 510/16 e o comprometimento com sigilo e confidencialidade dos dados. Foram assegurados o compromisso com a privacidade e a confidencialidade dos dados utilizados, preservando integralmente o anonimato e a imagem do sujeito, assim como a sua não estigmatização. A ocorrência do óbito do paciente devido às complicações do seu quadro geral de saúde e a impossibilidade de se obter o consentimento, foi solicitada a dispensa de aplicação do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
APRESENTAÇÃO DO RELATO
Paciente, M.V.B.T., 21 anos de idade, sem comorbidades prévias, procurou atendimento de urgência em abril de 2024, em contexto de urgência dialítica por anúria e hipervolemia. Exames laboratoriais evidenciando anemia, com presença de esquizócitos em sangue periférico, plaquetopenia leve e disfunção renal importante (creatinina 18,0 e ureia 232). Encaminhada ao serviço de referência para realização de biópsia renal, confirmado achados de microangiopatia trombótica (MAT) induzida por complemento, dosagem e função de ADAMTS13 normal, excluído hipótese de Púrpura Trombocitopênica Trombótica.
Enquanto aguardava tratamento direcionado com anticorpo monoclonal anti-c5 (eculizumabe/ravulizumabe), devido à hemólise persistente, foi submetida à múltiplas transfusões sanguíneas, além de plasma fresco congelado e plasmaférese, porém, com melhora apenas momentânea e não sustentada da anemia e sua sintomatologia, confirmando a literatura e a baixa evidência que apoiam seu uso, por não resultarem em remissão total da doença.
A paciente permaneceu em terapia renal substitutiva em regime de hemodiálise, com múltiplas internações hospitalares devido à edema agudo pulmonar, infecção de corrente sanguínea relacionada à dispositivo, crises convulsivas tônico-clônico generalizadas com rebaixamento do nível de consciência e necessidade de intubação orotraqueal, parada cardiorrespiratória e por fim, falência de acesso vascular, migrando para modalidade peritoneal.
Paciente candidata ao transplante renal, porém, aqueles que não receberam tratamento com a terapia modificadora da doença apresentam desfecho desfavorável, com MAT no órgão transplantado, levando a falha do transplante. Paciente evolui com nova crise convulsiva tônico-clônico generalizada, sem recuperação neurológica, além de disautonomia e pupilas midriáticas não-fotorreagentes.
À tomografia de crânio, evidenciado extenso hematoma intraparenquimatoso nucleocapsular à direita, associado a efeito compressivo sobre o tálamo, desvio de linha média com herniação subfalcina e hemoventrículo, candidata a abertura do protocolo de morte encefálica. Evoluiu a óbito no dia 03/01/2025, ainda sem acesso a terapia modificadora da doença (anti-c5).
DISCUSSÃO
Relata-se um caso de uma paciente sem comorbidades prévias com diagnóstico de MAT, que corresponde a um grupo de doenças com características patológicas e clínicas semelhantes (SONG et al., 2024; GOMES et al., 2020). A SHUa, entre esse grupo de doenças, é uma causa ultrarrara de MAT, associada a anormalidades genéticas ou adquiridas na via regulatória do complemento alternativa, podendo ocorrer com um fenômeno secundário devido à medicamentos, câncer e outras doenças sistêmicas (BOGDAN et al., 2025; VAISBICH et al., 2025; ANDREOLI; KHALID, 2022; BELLO-MARQUES et al., 2021; FAKHOURI et al., 2017). Devida à raridade da SHUa, dados globais são limitados. Em 2020, foi realizada uma revisão sistemática que forneceu as primeiras percepções epidemiológicas consistentes sobre a doença. Dados da França, Itália, Noruega e Austrália, estimaram a incidência e prevalência da doença. A prevalência entre os indivíduos com 20 anos ou menos apresentou uma variação de 2,2 a 9,4 por milhão, com prevalência geral de 4,9 por milhão. Anualmente, as taxas de incidência para indivíduos com mais de 20 anos de idade, apresentaram uma variação de 0,26 a 0,75 por milhão. Para todas as idades, a variação foi de 0,23 e 1,9 milhão (VAISBICH et al., 2025; YAN et al., 2020).
Dito isto, nas últimas décadas, estudos vem sendo impostos para uma maior elucidação na compreensão fisiopatológica e identificação de outras etiologias, corroborando a abrangência da SHUa (LOIRAT et al., 2016).
Em quase 60% de pacientes com SHUa, são relatadas anormalidades em genes que codificam proteínas reguladoras do complemento, causando a perda de função em um gene regulador do complemento ou em ganho de função em um gene efetor (MAXIMIANO et al., 2021). As anormalidades genéticas associadas aos fatores desencadeantes são ativadas com as mudanças no cofator H e I, na proteína cofator de membrana, na trombomodulina, a um ganho de função em C3 e no cofator B e na presença de anticorpos anti-fator H e anti-fator I (GOMES et al., 2020). De acordo com Zhang et al. (2017), Okumi e Tanabe (2016) e Salvador e Bertoni (2013), até 70% dos casos documentados de pacientes com SHUa apresentam tais alterações, provavelmente, os portadores de mutações ainda não documentados. Sugerem recentes protocolos de pesquisa, a necessidade de avaliar anormalidades do complemento do paciente com suspeita de SHUa. Contudo, a maioria dos métodos avaliam a presença de proteína e não sua atividade; acrescenta-se que o fato de que as anormalidades na regulação podem acontecer somente a nível da superfície da célula endotelial. No entanto, níveis séricos decomponentes do complemento podem se apresentar normais em pacientes com a regulação alteradas, mas não é excluída a possibilidade de anormalidades genéticas (VAISBICH et al., 2013).
A triagem para mutação da diacilglicerol cinase (DGK) também deve ser realizada em crianças, principalmente, antes de 1-2 anos de idade, de acordo com Loirat et al. (2016). Corroboram os autores que consenso internacional de 2015 recomenda que a triagem genética deve ser realizada em todos os casos de SHUa (primeiro episódio ou recidiva), na condição de histórico familiar de SHUa não sincrônica, SHUa de gravidez/pós-parto, ou em caso de SHUa de novo pós-transplante.
O diagnóstico de SHUa é estabelecido após exclusão de outras causas de MAT, ou seja, do PTT devido à deficiência na atividade enzimática ADAMTS13; da síndrome hemolítica urêmica associada às bactérias produtoras da toxina Shiga (SHU típica) e da MAT secundária (VAISBICH et al., 2025; BELLO-MARQUES et al., 2021; GOODSHIP et al., 2017). Como a fisiologia da SHUa associa-se a uma hiperativação da via alternativa do complemento, por mutações em genes regulatórios ou produção de autoanticorpos, culmina-se que ocorra um aumento da produção do complexo de ataque à membrana e consequente lise celular dos vasos endoteliais (GEORGE; NESTER, 2014).
A paciente do presente relato foi submetida a várias transfusões sanguíneas, plasma fresco congelado e terapia plasmática, apresentando melhora momentânea. A terapia renal substitutiva foi mantida em regime de hemodiálise, com várias internações, devido às complicações. De acordo com Maximiano et al. (2021) e Westra et al. (2012), mesmo com a ausência de um estudo randomizado e controlado, a terapia de escolha na SHUa é a plasmaférese (Therapeutic Plasma Exchange).
Estudos de coorte revelaram que este tipo de terapia reduz a mortalidade em 25%; e, segundo Vaisbich et al. (2013), na ausência ou anormalidade de proteínas reguladoras do complemento, a infusão de plasma é suficiente. Mas, na fase inicial da doença e na falta de um diagnóstico específico, plasmaférese é a escolha, na condição de remoção de anticorpos, caso estejam presentes.
A SHUa evolui abruptamente, afetando os rins e/ou múltiplos órgãos. O envolvimento renal pode ser evidenciado pela azotemia, hematúria e/ou proteinúria e hipertensão arterial; em casos raros, associa-se à síndrome nefrótica (BOGDAN et al., 2025; BELLO-MARQUES et al., 2021). Relatam Vaisbisch et al. (2025;2022), Yu e Sun (2024) e Tatematsu et al. (2024) que em toda população brasileira com SHUa o envolvimento renal é comum.
Em termos de tratamento, o fármaco eculizumabe, anticorpo monoclonal, com capacidade de inibir a via terminal do complemento, é a alternativa de escolha para o paciente na condição de que a terapia invasiva não apresenta risco de infecção e dificuldade. Por não ser mais necessário um doador e dois órgãos compatíveis (YU; SUN, 2024; MOTA et al., 2021). O tratamento com anti-C5 objetiva reduzir a mortalidade, reversão da hemólise, melhora da função renal com suspensão de hemodiálise e, caso permaneça em hemodiálise, o transplante renal será possível somente com o uso da medicação. Antes da disponibilidade da terapia com anti-C5, apesar do uso de cuidados de suporte, como transfusão de plasma, um total de aproximadamente dois terços (65%) dos pacientes evoluíram ao óbito, ou apresentaram dano renal permanente com dependência de diálise no primeiro ano após o diagnóstico (VAISBICH, 2014).
As publicações com o objetivo de analisar a eficácia do eculizumbe não foram conduzidas para pesquisas randomizadas para avaliar a segurança e eficácia do medicamento na SHUa, foram apresentados apenas relatos de caso, ensaios de fase II e coortes, considerando a estratificação de evidência médica como estudos com qualidade científica baixa.
Uma revisão realizada por Palma e Langman (2016) analisaram o uso de eculizumabe para tratamento da SHUa em trabalhos prospectivos, de coorte e relatos de caso. Na população adulta, em 39 relatos de caso, mesmo que a recuperação hematológica foi de 90%, a recuperação da função renal, em 56% dos pacientes. Foi justificada a pior sobrevida renal na população adulta no intervalo mais longo entre a primeira manifestação e o tratamento. O diagnóstico diferencial é mais complexo, para os quais, a plasmaferese, comumente é a primeira linha terapêutica, postergando a introdução da eculizumbe.
A paciente, no caso clínico em questão, manteve-se em terapia renal substitutiva em regime de hemodiálise com várias internações hospitalares. Com a falha do transplante, a paciente seguiu para a morte encefálica, evoluindo ao óbito, sem acesso a terapia anti-C5.
CONCLUSÃO
A SHUa é uma emergência médica, uma patologia ultrarrara, caracterizada pela desregulação da via alternativa do complemento. A doença responde por 10% dos casos de SHU, estando associada à pior diagnóstico, múltiplos episódios de recorrência e progresso elevado para doença renal em estágio terminal. Por isso, o diagnóstico e início precoce do tratamento são essenciais para evitar danos permanentes ou o óbito do paciente.
Os resultados apresentados elucidam um caso clínico incomum de uma paciente que apresentou SHUa com comprometimento neurológico, disautonomia e pupilas midriáticas não-fotorreagentes, com evolução ao óbito, após protocolo de morte encefálica. A partir das informações apresentadas, destaca-se a importância em definir, clinicamente e patologicamente, de forma mais precisa possível, a etiologia da doença renal crônica de base, permitindo a especificação da programação dos pacientes acometidos em vista ao transplante renal.
Sugerem-se novos estudos, para o aprofundamento em pesquisas e informações sobre a SHUa, com o objetivo de reduzir a possibilidade de recorrência da doença primária e a melhor sobrevida do paciente.
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¹Residente de Clínica Médica – Hospital Estadual Dr. Jayme dos Santos Neves – AEBES. Serra/ES
²Supervisor do Programa de Residência Médica em Clínica Médica – Hospital Estadual Dr. Jayme dos Santos Neves – AEBES. Serra/ES