THE GENETIC BASIS OF AUTISM SPECTRUM DISORDER.
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/dt10202506041054
Brenda de Oliveira Corrêa1
Julia Cabral Cordeiro Mattos1
Maria Helena Durães Alves Monteiro2
RESUMO
O transtorno do espectro autista (TEA) é uma condição do neurodesenvolvimento que afeta áreas como a comunicação, a interação social e o comportamento. Sua etiologia é multifatorial, envolvendo fatores ambientais e genéticos, sendo estes últimos cada vez mais reconhecidos como determinantes na predisposição ao transtorno. Avanços na genômica têm permitido a identificação de variantes genéticas associadas ao TEA, incluindo mutações de novo e alterações em genes ligados ao desenvolvimento neuronal. A incorporação desses marcadores genéticos ao processo diagnóstico tem sido explorada como uma abordagem complementar à avaliação clínica, possibilitando maior precisão na detecção precoce. Para investigar essa relação, foi realizada uma revisão integrativa da literatura na base Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), considerando artigos publicados entre os anos de 2020 e 2025. Os achados demonstram que variantes genéticas raras e comuns desempenham um papel significativo na etiologia do TEA, com destaque para genes envolvidos na formação e manutenção sináptica, como SHANK3, NRXN1 e as neuroliginas. A análise também evidenciou a relevância de mutações de novos polimorfismos específicos e alterações epigenéticas como fatores contribuintes para a manifestação fenotípica do transtorno. Além disso, mais de 900 biomarcadores foram associados ao TEA, incluindo variantes genéticas relacionadas a distúrbios do neurodesenvolvimento e à modulação de neurotransmissores. Embora o uso clínico de biomarcadores genéticos ainda enfrente desafios éticos, técnicos e de acessibilidade, os resultados indicam um potencial promissor para sua incorporação no diagnóstico precoce e na personalização de intervenções. Conclui-se que o aprofundamento da compreensão genética do TEA pode contribuir significativamente para o desenvolvimento de estratégias diagnósticas mais sensíveis, específicas e individualizadas, impactando positivamente o cuidado e a qualidade de vida das pessoas com o transtorno.
Palavras-chave: Transtorno do Espectro Autista, Marcadores Genéticos.
ABSTRACT
Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition that affects areas such as communication, social interaction, and behavior. Its etiology is multifactorial, involving both environmental and genetic factors, with the latter increasingly recognized as determinants in the predisposition to the disorder. Advances in genomics have enabled the identification of genetic variants associated with ASD, including de novo mutations and alterations in genes linked to neuronal development. The incorporation of these genetic markers into the diagnostic process has been explored as a complementary approach to clinical evaluation, allowing for greater accuracy in early detection. To investigate this relationship, an integrative literature review was conducted in the Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) database, considering articles published between the years 2020 and 2025. The findings demonstrate that both rare and common genetic variants play a significant role in the etiology of ASD, with emphasis on genes involved in synapse formation and maintenance, such as SHANK3, NRXN1, and neuroligins. The analysis also highlighted the relevance of de novo mutations, specific polymorphisms, and epigenetic changes as contributing factors to the phenotypic expression of the disorder. Moreover, over 900 biomarkers have been associated with ASD, including genetic variants linked to neurodevelopmental disorders and neurotransmitter modulation. Although the clinical use of genetic biomarkers still faces ethical, technical, and accessibility challenges, the results indicate a promising potential for their incorporation into early diagnosis and personalized interventions. It is concluded that a deeper understanding of the genetic basis of ASD may significantly contribute to the development of more sensitive, specific, and individualized diagnostic strategies, with a positive impact on the care and quality of life of individuals with the disorder.
Keywords: “Autism Spectrum Disorder”, “Genetic Markers”.
1. INTRODUÇÃO
O transtorno do espectro autista (TEA) foi descrito pela primeira vez na década de 1940, quando os psiquiatras Leo Kanner e Hans Asperger identificaram padrões comportamentais peculiares em crianças, incluindo dificuldades na interação social, comunicação limitada e comportamentos repetitivos. Inicialmente considerado uma condição rara e homogênea, o TEA passou a ser compreendido como um espectro amplo, com diferentes níveis de comprometimento e manifestações clínicas variadas ao longo da vida (ROSEN, LORD e VOLKMAR, 2021).
Atualmente, o TEA é classificado como um transtorno do neurodesenvolvimento, caracterizado por déficits na comunicação social e padrões de comportamento repetitivos e interesses restritos (American Psychiatric Association, 2013). Os sintomas geralmente se manifestam nos primeiros anos de vida e têm impacto significativo na funcionalidade do indivíduo. Portanto, o diagnóstico precoce é fundamental para viabilizar intervenções que promovam o desenvolvimento da criança e melhorem sua qualidade de vida (Lord et al., 2018).
Tradicionalmente, o diagnóstico do TEA é baseado exclusivamente em critérios clínicos observacionais, que incluem a aplicação de escalas padronizadas de avaliação do comportamento e entrevistas com os cuidadores. Embora esses instrumentos sejam validados e amplamente utilizados, sua aplicabilidade pode ser limitada, especialmente em apresentações atípicas ou na presença de sintomas leves. Tais limitações podem atrasar a identificação precoce e comprometer a oportunidade de intervenções mais efetivas (LORD et al., 2018).
Nesse contexto, cresce o interesse pela investigação de marcadores biológicos, especialmente genéticos, que possam complementar o diagnóstico clínico e permitir intervenções mais direcionadas e eficazes. A genética vem se destacando como um dos campos mais promissores na busca por explicações etiológicas para o TEA, diante da evidência de que o transtorno possui alta herdabilidade, estimada entre 64% e 91% (TICK et al., 2016).
Embora o avanço nas tecnologias de sequenciamento genético tenha proporcionado importantes descobertas acerca das bases biológicas do TEA, ainda persistem desafios para a aplicação clínica desses achados. A heterogeneidade genética e fenotípica do transtorno demanda a ampliação e o aprofundamento das investigações, de modo a identificar os principais genes implicados e avaliar a viabilidade do uso clínico de biomarcadores genéticos como ferramentas auxiliares no diagnóstico precoce e na personalização das intervenções terapêuticas.
Desse modo, compreender a base genética do TEA não se resume ao aprofundamento do conhecimento sobre sua origem, mas representa uma estratégia fundamental para transformar os paradigmas diagnósticos e terapêuticos relacionados ao transtorno.
Diante desse panorama, este estudo tem como objetivo identificar os genes com maior evidência científica associados ao TEA, bem como avaliar o potencial de aplicação clínica dos biomarcadores genéticos no diagnóstico precoce. A partir da análise da literatura atual, busca-se compreender as implicações genéticas mais relevantes e discutir como tais achados podem contribuir para uma abordagem diagnóstica mais eficaz, precoce e individualizada.
2. METODOLOGIA
O estudo consiste em uma revisão integrativa da literatura, realizada na base de dados Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), utilizando os descritores “Transtorno do Espectro Autista” e “Marcadores Genéticos”, combinados pelo operador booleano “AND”. Foram incluídas revisões de literatura publicadas nos últimos cinco anos (2020-2025), disponíveis nos idiomas espanhol, inglês e português, e excluídos estudos duplicados ou que não se enquadravam no tema. A seleção dos artigos foi baseada na análise de títulos, resumos e textos na íntegra, seguida da extração e síntese descritiva dos dados, com o objetivo de identificar os marcadores genéticos mais associados ao Transtorno do Espectro Autista.
3. RESULTADOS
A busca realizada na Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) resultou em um total de 35 artigos. Após a aplicação dos critérios de inclusão — publicações dos últimos cinco anos — o número de artigos elegíveis reduziu-se para 13. Em seguida, foram excluídos os artigos que não se enquadravam na temática proposta. Ao final do processo, foram selecionados nove artigos que compuseram a amostra desta revisão integrativa, conforme apresentado na igura 1:
Figura 1: Sistematização dos resultados obtidos na revisão de referências bibliográficas na base de dados BVS.
Como mencionado na tabela acima, a presente revisão integrativa analisou nove estudos científicos que investigaram a base genética do Transtorno do Espectro Autista (TEA), com ênfase na identificação de genes de risco, variantes genéticas associadas e o potencial uso clínico de biomarcadores no diagnóstico precoce.
Inicialmente, destaca-se que causas genéticas podem ser identificadas em aproximadamente 20% a 25% dos casos de TEA, especialmente envolvendo mutações de novo, variantes estruturais e alterações epigenéticas. Essas alterações frequentemente envolvem genes associados à homeostase e à plasticidade sináptica, como os genes SHANK2/3, NRXN1 e as neuroliginas NLGN2 e NLGN4X. Esses genes participam de vias críticas relacionadas à síntese e degradação de proteínas, remodelação da cromatina e função sináptica. Além disso, a elevada herdabilidade do TEA é amplamente reconhecida, com taxas de concordância em gêmeos monozigóticos que podem alcançar até 98% e variam de 40% a 60% em gêmeos dizigóticos, evidenciando a expressiva contribuição genética na etiologia do transtorno (GAONA, 2024).
Diversos genes associados ao desenvolvimento sináptico e à comunicação neuronal foram implicados na fisiopatologia do transtorno do espectro autista (TEA). Mutações nos genes SHANK3, NRXN1, NLGN3, entre outros, demonstraram impacto funcional direto na formação e manutenção de sinapses excitatórias, resultando em alterações na conectividade neural e prejuízos nos comportamentos sociais e comunicativos típicos do transtorno. Tais variantes genéticas, especialmente quando ocorrem como mutações de novo ou afetam os reguladores da expressão gênica, reforçam a hipótese de que disfunções sinápticas estão entre os principais mecanismos biológicos subjacentes ao TEA (Brueggeman et al., 2020).
Adicionalmente, foram identificados mais de 940 biomarcadores relacionados ao TEA. Como afirmam MADDALON; MINISSI; ALCAÑIZ (2025), “a combinação de mutações raras de alto impacto com variantes comuns de pequeno efeito contribui significativamente para o risco genético do TEA”. Além das alterações genéticas, destaca-se o papel de biomarcadores moleculares relacionados a sistemas de neurotransmissores, como serotonina, dopamina e ácido gama-aminobutírico (GABA), bem como a presença de anormalidades hormonais, incluindo níveis atípicos de melatonina e alterações no fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF).
Ademais, em um estudo de ampla análise genômica, foram examinados mais de 650 mil marcadores genéticos, identificando-se 72 variantes comuns associadas ao TEA. Essas variantes estavam localizadas em diversas regiões do genoma, como regiões regulatórias, untranslated regions (UTRs) e intergênicas, ilustrando a complexidade da arquitetura genética do transtorno. Além disso, foram destacadas as Copy Number Variants (CNVs) e as mutações de novo como mecanismos relevantes. A integração dos genes identificados em redes de interação proteína-proteína (PPI) evidenciou que as variantes influenciam o risco por meio de vias específicas de sinalização, reforçando a multifatorialidade da etiologia do TEA (PERFILYEVA et al., 2022).
No contexto das manifestações fenotípicas específicas, foi investigada a associação entre o polimorfismo rs2710102 do gene CNTNAP2 e a capacidade de linguagem receptiva em crianças com TEA. O estudo demonstrou que portadores do alelo A apresentaram capacidade significativamente reduzida de linguagem receptiva, mesmo na ausência de atraso global no desenvolvimento da linguagem. Esse achado sugere que o rs2710102 pode atuar como biomarcador genético para déficits específicos de linguagem em indivíduos com TEA. Além disso, destacou-se que esse polimorfismo pode exercer seu efeito em combinação com outros genes relacionados ao autismo, o que reforça a ideia da interação entre múltiplos fatores genéticos na determinação do fenótipo do TEA (SHIOTA et al., 2022).
A investigação da base genética do TEA também tem demonstrado um envolvimento significativo de variantes patogênicas em genes associados a distúrbios do neurodesenvolvimento, especialmente em casos de autismo com regressão. Em um estudo que avaliou 134 crianças com TEA regressivo, o sequenciamento de próxima geração identificou variantes relevantes em genes como GRIN2A, MECP2, CDKL5, SCN1A, PCDH19, UBE3A e SLC9A6. Esses genes, muitos dos quais ligados a síndromes como Rett, Landau-Kleffner e Christianson, apresentaram variantes classificadas como patogênicas ou de significado incerto conforme os critérios da ACMG. Além disso, genes como MFSD8 e CLN5 foram associados a lipofuscinose ceróide neuronal em pacientes com fenótipo compatível com autismo regressivo (NAUMOVA et al., 2020).
Outro estudo analisou pacientes com mutações germinativas heterozigóticas no gene PTEN, considerado um gene de risco para o TEA. As mutações no PTEN foram associadas a macrocefalia, alterações na substância branca cerebral e déficits cognitivos e comportamentais. O estudo destacou que diferentes níveis de proteínas das vias de sinalização PTEN, como PI3K/AKT e MAPK/ERK, podem estar relacionados ao funcionamento neurocomportamental dos indivíduos afetados. Dessa forma, foi sugerido que ensaios para quantificar as proteínas dessa via poderiam servir como biomarcadores preditivos de desfechos cognitivos e comportamentais em pacientes portadores de mutações nesse gene, fornecendo uma base potencial para intervenções personalizadas (FRAZIER et al., 2021).
Por fim, ferramentas de bioinformática foram aplicadas para identificar alterações gênicas associadas à Síndrome do X Frágil (SXF), reconhecida como a principal causa monogênica de TEA. Foram identificados cerca de 32 genes diferencialmente expressos, com funções relacionadas a vias de spliceossomo, apoptose, transcrição e processos neurológicos comportamentais. Dentre esses, destacaram-se os genes CAPNS1, HNRNPK e HNRNPM, identificados como hipoexpressos em indivíduos com SXF. Esses genes possuem funções moduladoras importantes nas respostas de potencial de longo prazo (LTP), plasticidade neural e na modulação de transportadores de serotonina (SERT), influenciando diretamente aspectos como humor, cognição e comportamento. Ademais, a ausência da proteína FMRP, codificada pelo gene FMR1, foi associada à disfunção sináptica e a alterações na transmissão inibitória via GABA, contribuindo para a manifestação fenotípica do TEA nesses casos (SANTOS et al., 2020).
Dessa forma, os achados reunidos nesta revisão integrativa não apenas ampliam o entendimento sobre a complexa arquitetura genética subjacente ao TEA, mas também suscitam importantes reflexões acerca das possibilidades e limites do uso clínico dos biomarcadores genéticos. Embora os avanços nas técnicas de sequenciamento e análise molecular representem uma oportunidade inédita para o aprimoramento do diagnóstico precoce e a personalização das intervenções, permanecem desafios éticos, metodológicos e sociais que demandam atenção. Assim, a consolidação desses biomarcadores como ferramentas diagnósticas efetivas dependerá não apenas de evidências científicas adicionais, mas também da construção de políticas e práticas que garantam sua aplicação segura, ética e equitativa.
4. DISCUSSÃO
Compreender a base genética do Transtorno do Espectro Autista (TEA) representa um dos principais avanços na busca por intervenções mais precoces, personalizadas e eficazes. Os achados desta revisão reforçam que o TEA é uma condição multifatorial e heterogênea, em que variantes genéticas raras de alto impacto interagem com múltiplos polimorfismos comuns e fatores ambientais, compondo um risco cumulativo e dinâmico.
A identificação de genes relacionados à formação e manutenção sináptica, como SHANK3, NRXN1 e as neuroliginas (NLGN2, NLGN3, NLGN4X), confirma o modelo de disfunção sináptica como central na fisiopatologia do TEA. Esses achados ampliam a compreensão sobre como alterações moleculares podem resultar em padrões específicos de conectividade neural e, consequentemente, manifestações comportamentais características. Tais evidências reforçam a necessidade de considerar a genética não apenas como fator de predisposição, mas como elemento determinante na expressão fenotípica e na trajetória clínica de cada indivíduo.
A crescente identificação de biomarcadores moleculares, como demonstrado pelos mais de 940 relacionados ao TEA, sinaliza um futuro promissor para o diagnóstico precoce e a estratificação de risco. Contudo, a translação desses achados para a prática clínica ainda enfrenta desafios significativos, especialmente no que tange à validação desses biomarcadores em populações diversas e ao desenvolvimento de protocolos éticos para o seu uso.
Nesse sentido, a aplicação de testes genéticos em crianças pequenas, embora potencialmente benéficas para o diagnóstico precoce, levanta questões éticas importantes relacionadas ao consentimento informado, ao risco de estigmatização e à proteção da privacidade genética. A regulamentação de políticas públicas que orientem o uso responsável dessas informações torna-se, portanto, imprescindível.
Adicionalmente, a heterogeneidade genética do TEA e sua expressividade variável entre indivíduos impõem limitações ao desenvolvimento de painéis genéticos universais para diagnóstico. A necessidade de integração entre dados genéticos, clínicos, comportamentais e ambientais aponta para a relevância de abordagens interdisciplinares e do uso de tecnologias como a inteligência artificial, capazes de analisar grandes volumes de dados e identificar padrões complexos associados ao risco e à expressão fenotípica.
Outro aspecto relevante diz respeito à equidade no acesso às tecnologias genéticas. Países com recursos limitados enfrentam barreiras para a implementação de sequenciamento genético de nova geração e para a incorporação de biomarcadores moleculares na rotina clínica. Essa disparidade pode ampliar ainda mais as desigualdades no diagnóstico e tratamento do TEA, exigindo estratégias políticas e econômicas que garantam o acesso equitativo aos avanços científicos.
Do ponto de vista científico, os achados desta revisão reforçam a necessidade de ampliação dos estudos genéticos em populações sub-representadas, visto que a maioria das evidências atualmente disponíveis provêm de amostras europeias e norte-americanas, o que pode limitar a generalização dos resultados.
Por fim, a perspectiva futura aponta para o desenvolvimento de intervenções cada vez mais personalizadas, baseadas no perfil genético individual, com potencial para otimizar a eficácia terapêutica e minimizar efeitos adversos. A genética, nesse contexto, deixa de ser apenas um instrumento diagnóstico e passa a integrar o escopo da medicina personalizada, com impacto direto na qualidade de vida das pessoas com TEA e de suas famílias.
Assim, esta revisão contribui para consolidar o entendimento atual sobre a base genética do TEA, destacando tanto os avanços quanto os desafios éticos, clínicos e sociais relacionados ao uso de biomarcadores genéticos. Futuras pesquisas devem investir na validação clínica dos biomarcadores, no desenvolvimento de tecnologias acessíveis e na formulação de políticas que promovam o uso seguro, ético e equitativo das informações genéticas.
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Por fim, esta revisão reforça que a compreensão da base genética do TEA é imprescindível para a consolidação de modelos diagnósticos e terapêuticos mais precisos e personalizados, capazes de contemplar a heterogeneidade e a complexidade inerentes ao espectro. A identificação de variantes genéticas raras e comuns, como as que envolvem os genes SHANK3, NRXN1, neuroliginas e polimorfismos específicos como o rs2710102, amplia o entendimento sobre os mecanismos neurobiológicos envolvidos no transtorno e fortalece o modelo de disfunção sináptica como eixo central da fisiopatologia do TEA. A integração de informações genéticas, clínicas e ambientais, articulada com políticas públicas que garantam equidade no acesso aos avanços científicos, constitui um caminho essencial para a efetivação de uma abordagem personalizada, orientada para as necessidades singulares de cada indivíduo com TEA.
O contínuo aprimoramento das pesquisas genéticas e sua incorporação a estratégias clínicas inovadoras representam não apenas uma oportunidade científica, mas um compromisso ético com a melhoria da qualidade de vida das pessoas com TEA e de suas famílias. Assim, transformar os paradigmas atuais do diagnóstico e tratamento do TEA, promovendo intervenções mais eficazes, humanizadas e baseadas em evidências, configura-se como um dos principais desafios e, ao mesmo tempo, uma das mais promissoras perspectivas para a neurociência contemporânea.
6. REFERÊNCIAS
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1Acadêmico(a). Universidade do Grande Rio Afya – Duque de Caxias, RJ, Brasil.
2Docente. Universidade do Grande Rio Afya – Duque de Caxias, RJ, Brasil. Instituição. Universidade do Grande Rio Afya – Duque de Caxias, RJ, Brasil